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光敏藥物研究進展
綜述:光敏藥物研究進展
陳志龍,張丹萍 
光動力療法(Photodynamic Therapy, PDT)又稱光輻射療法,是指藥物進入機體后在一定波長的光照射下產生光動力作用殺傷腫瘤或其他病理性增生組織的一種新興治療方法,其中光敏劑、照射光和氧構成光動力效應的三要素。PDT的原理是,在給藥3-96個小時后,光敏劑或其代謝產物選擇性地聚集于靶組織中,在光照條件下,吸收光子能量,在靶細胞內發生化學反應,生成的活性氧如單線態氧再與相鄰的生物大分子發生氧化反應,產生細胞毒性,使細胞受損乃至死亡。
人類用光作為醫療技術已經有幾千年的歷史,但直到20世紀70年代末PDT方得到長足發展。目前PDT已廣泛應用于腫瘤(如肺癌、皮膚癌、食管癌、膀胱癌、頭頸部癌等)、視網膜黃斑變性、光化性角化病、鮮紅斑痣、銀屑病、類風濕性關節炎、血管成形術后再狹窄等疾患的治療,應用前景十分可喜。

1. 獲準上市的PDT藥物
1.1  卟吩姆鈉 (Porfimer sodium)
該藥商品名為光敏素Ⅱ( Photofrin Ⅱ),1993年在加拿大首次獲準用于治療淺表乳頭狀膀胱癌,1994年又在荷蘭獲準用于治療非小細胞肺癌以及轉移到肺部的其他腫瘤所致阻塞性病灶或黏膜病灶和影響吞咽能力的食管腫瘤。
卟吩姆鈉是主要含二聚體的多聚物,是血卟啉衍生物(HpD),其中二聚體起主要臨床作用,兩個卟啉單體之間的連接方式主要是通過醚鍵或酯鍵和碳碳鍵。
卟吩姆鈉可以以水溶液形式進行靜脈注射,在波長630nm處有一個吸收峰;其體內半衰期在100h以上,從腫瘤內清除較正常組織中慢;其在腫瘤和正常組織中的濃度比最大值出現在給藥后24-72h,給藥至光照的時間間隔長,排泄緩慢,易發生光毒性反應,用藥前需進行皮試,用藥后需避光,并需護理4周以上,否則可致日光皮炎,嚴重者可見剝脫性皮炎,因此其用于治療受到限制。
1.2  維替泊芬(Verteporfin)
維替泊芬(verteporfin, 商品名Visudyne, 1)的化學名為13-甲基反式-(±)-18-乙烯基-4,4a-二氫-3,4-二(甲氧基羰基)-4a,8, 14,19-四甲基-23H, 25H-苯并卟啉-9, 13-二丙酯,由美國QLT光學治療公司和瑞士汽巴視力公司聯合開發,2000年4月12日由美國FDA批準上市。
維替泊芬的特點是能快速在癌細胞內聚積,給藥和光照的間隔僅大約3h,對皮膚光敏反應較小,靜脈給藥后藥物可迅速消除。它是主要用于治療以典型的視網膜中央凹下脈絡膜新生血管形成(CNV)為主要癥狀的、滲出性、年齡相關性黃斑變性(AMD)和病理性近視繼發的中心凹下CNV的一種光活化性藥物,且研究發現它對其他疾病如眼組織胞漿菌病綜合征(OHS)引起的CNV也有效。
維替泊芬靜脈注射后,90%與脂蛋白結合,10%與白蛋白結合,經肝臟代謝,部分在血漿中由脂酶代謝,主要代謝產物是活性較低的二酸形式;它主要經膽汁排泄,消除半衰期為5-6h,而在尿中排泄的代謝物不到0.01%,因此對于腎功能受損的患者不需要調整藥物劑量,但對于肝功能異常的患者,其消除半衰期會延長約20%,故重度肝功能異常者應考慮調整劑量。
1.3  5 - 氨基酮戊酸
5-氨基酮戊酸(也稱5-氨基乙酰丙酸,簡稱δ- ALA,2),由美國DUSA制藥公司開發,2000年9月在美國正式獲準上市,其商品名為Levulan Kerastick。它在633 nm波長處有吸收峰,滯留期為24h。
5-氨基酮戊酸是細胞合成血紅蛋白的前體,本身沒有光動力作用,但它的代謝產物原卟啉IX ( protoporphyrin IX, PpIX )有光動力作用。在外源攝入PpIX過多的情況下,癌細胞內酶的變化可促進內源性PpIX的產生和積聚,而PpIX轉變為血紅蛋白的過程很慢,所以可造成短時間內腫瘤細胞中的PpIX積聚到足以可成為光敏劑的水平[8]。有報道稱口服5-氨基酮戊酸的光動力效果比HpD和酞菁類光敏劑藥物更好,患者口服30mg/kg 本品后4-8小時,其腫瘤內的PpIX聚集量即達到最大值。
5-氨基酮戊酸可以在臨床上對因強烈陽光照射導致的早期皮膚癌以及光角質癥進行光動力治療,它對痤瘡和脫發這兩種皮膚病的治療研究也正處早期臨床試驗階段。美國食品藥品管理局(FDA)已經批準20%5-氨基酮戊酸溶液局部用于頭面部光角化病的光動力治療,一次治療所需時間一般在14到18個小時。局部給予5-氨基酮戊酸是其最方便有效的給藥方式。
1.4  5-氨基酮戊酸甲酯
5-氨基酮戊酸甲酯(3)是氨基酮戊酸的衍生物,商品名為Metvix,由挪威奧斯陸Photocure ASA公司研制,2001年在瑞典首次上市。它可在633nm波長下被激活,此波長只能穿透皮膚0.5cm。它可以超過在正常組織中20倍的量而選擇性地積聚在癌組織周圍,充當強效光敏劑,局部用于不太適宜用常規藥物治療的光化性角化病和基底細胞癌,其副作用包括局部皮膚或用藥部位不良反應如紅斑、水腫、搔癢、燒灼感等。

1.5  替莫泊芬
替莫泊芬(Temoporfin), 即5,10,15,20-四間羥苯基二氫卟吩,商品名為Foscan,由英國Scotia Quanta Nova公司開發,2001年10月被批準在歐洲上市,。主要治療食管癌、頭頸腫瘤、早期表淺部胃癌及消化道腫瘤等。
替莫泊芬在水中的溶解性較差,為了注射可制成溶液,所用溶劑為乙醇-聚二乙醇400-水(2:3:5)[10]。它在近紅外區652nm波長處有較大的摩爾消光系數,半衰期約為30h,其在腫瘤和正常組織中的分布比為10/1~15/1,滯留期比光敏素I短,在閾值水平有強烈的光漂白作用。它主要聚集在腫瘤和網狀內皮系統,其優點是無致突作用,毒性低,LD50值大于3 mg/kg,是其光療劑量的20-30倍。老鼠體內實驗表明,本品給藥和光照的時間間隔為48-72 h的光療效果比通常的24 h好,其給藥劑量和光劑量僅為0.1 mg·kg-1,200 mW/cm2 的光20 J/cm2。對皮膚的光敏反應較小,且可在14天內清除。
1.6  他拉泊芬
他拉泊芬(talaporfin)屬于葉綠素α降解產物衍生物,商品名為 Laserphyrin,由日本明治制果公司研制,2004年6月在日本首次上市,用于不能接受手術等根除性治療或有必要保留肺功能而不能接受其他治療方法的早期肺癌。
他拉泊芬具有兩親性(親水性和親脂性),在腫瘤和正常組織中的分布比具良好,在紅外區的最大吸收波長為664nm,給藥后2-4h在腫瘤內的聚集量達峰值,過敏反應弱,水溶性好,可從尿中排出。摩爾吸光系數為40000cm-1·mol-1,單線態氧量子產率是0.775。藥物動力學研究顯示,主要的血管成分參與了他拉泊芬的腫瘤殺傷作用。9例癌癥患者靜注本品40mg/m2后4-6小時,血藥濃度達到20μg/mL,t1/2α 為(14.6±2.96)小時,t1/2β為(13.8±21.4)小時,整體清除率為(19.0±3.8)mL/(h·m2) ,穩態時的平均分布容積為(3.26±0.51)L/㎡。通過超濾法體外測得本品5和100μg/mL濃度時的血漿蛋白結合率約為100%,其在體內幾乎不被代謝。在治療肺部淺表鱗狀細胞癌的I和II期臨床試驗中,本品對腫瘤的完全反應率分別達到87.5%和84.6%,均未發現副作用。

2. 進入臨床研究的PDT藥物
2.1  羅他泊芬
羅他泊芬(錫乙基初紫紅素,rostaporfin, SnET2, 6)是來源于紫紅素的一類衍生物,絡合了帶±有兩個氯配體的金屬錫,較之沒有絡合金屬的紫紅素能夠更加有效地光敏損傷細胞膜轉運過程。它于2006年6月已完成III期臨床研究,預計不久將獲美國FDA批準上市。美國Miravant Medical Technologies公司為本品的合成申請了相關專利。
羅他泊芬的紫外-可見光譜顯示其在紅光區的最大吸收波長為664 nm,它不溶于水,臨床應用時可將其制成適合于靜脈輸液的等滲脂性乳劑,可以用于治療前列腺癌和前列腺肥大,對Kaposi肉瘤、基底細胞癌和乳腺癌也有療效。
2.2  血卟啉單甲醚
血卟啉單甲醚(hematoporphyrin monomethyl ether, HMME,7) 的化學名稱為3-(或8-)(1-甲氧基乙基)-8-(或一3-)(1-羥乙基)-次卟啉IX或血卟啉3-或8-單甲醚,有一對同分異構體。它的激發波長為395 nm,發射波長為613 nm。它是本團隊首創的一種新型單體卟啉光敏劑,用于消化道惡性腫瘤有較好的療效,而且對移植靜脈的內膜增生有抑制作用,可延緩靜脈橋再狹窄的進程。它與國外同類產品相比,價格低廉,有利于臨床應用。
2.3  竹紅菌素衍生物
竹紅菌素(Hypocrellin)是從我國云南箭竹上一種寄生真菌——竹紅菌(Hypocrella bambuase)中提取出的一種天然化合物,屬于3, 10-二羥基-4,9-苝醌衍生物。天然竹紅菌素主要有兩種組分:竹紅菌甲素(8)和竹紅菌乙素(9),其中95%以上為甲素,且甲素可在堿性條件下轉化為乙素。但是,天然的竹紅菌素在光療窗口(600-900 nm)幾乎沒有吸收,極大地限制了其在臨床上的應用,而且它是親脂性化合物,水溶性差,不便于制成藥劑。為了得到在光療窗口有強吸收(即波長紅移以配合激光治療)和脂水兼容(便于藥物制劑)的光療藥物,人們在竹紅菌素的芳環、酚羥基、醌羰基、七元環和甲氧基等位置進行定點化學修飾,合成了一系列竹紅菌素衍生物,并取得了一些突破性進展,例如將竹紅菌素與金屬離子絡合,可改進親水性,提高母體光毒性和增強紅外吸收能力,從而獲得了一些具有治療活性的純的單體。
竹紅菌素及其衍生物對許多癌細胞 (如海拉細胞、EMT-6、內植S-180、肝腫瘤細胞和人體惡性上皮癌細胞等) 的光動力治療作用已經在細胞水平上被廣泛深入地研究。
2.4  卟啡圣及其衍生物
卟啡圣(Porphycene,10)及其衍生物是結構上不同于卟啉的四吡咯類化合物,它們在630nm波長處有強吸收(摩爾吸光系數為52000),是一種潛在的光動力治療藥物。但這類化合物的合成較困難,最終產率很低。目前由Cytopharm-Glaxo Wellcome公司開發的以羥基和烷基修飾的卟啡圣衍生物正處臨床試驗階段。
3.5  金屬酞菁類配合物
金屬酞菁(Phthalocyanines,11)是卟啉類配合物,理化性質穩定,對長波長有強吸收,在紅光區的吸收系數較HpD高出10-50倍。因此它用于PDT時,只需要0.2-0.5 mg/kg的小劑量,而光敏素II卻需要1-5mg/kg的較大劑量。它于注射后的1-3h內在腫瘤組織中的濃度即達最大值,并在24 h內從體內清除,因此其所致皮膚光敏反應是短暫的。
2005年諾華公司和俄羅斯研究人員分別成功開發出兩種金屬酞菁類PDT藥物:鋅酞菁(ZnPC)和氯代磺化鋁酞菁(CIAIPCS)。福州大學首次合成的新型光敏劑磺酸基鄰苯二甲酰亞氨甲基酞菁鋅C對腫瘤也呈現出較強的體內外光動力效應。
2.6  甲基嗜焦素的烷基醚衍生物
美國布法羅Roswell Park癌癥研究所開發出的一種甲基嗜焦素的烷基醚衍生物(HPPH),它是葉綠素a的降解產物,該類衍生物隨烷基醚碳鏈的增長具生物活性增加,烷基鏈為n-己基和n-庚基時具有最大活性。HPPH的最大吸收波長為在665nm,單重態氧量子產率是0.48,它被認為是最高效且最具發展前途的光敏劑。美國FDA已批準在該研究所進行HPPH的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗,其中有5名食道癌患者使用低劑量HPPH后獲得良好療效,且未出現皮膚光敏反應。
2.7 五氮齒及其衍生物]
五氮齒(Texaphyrin)是一種結構上不同于卟啉的化合物,比普通卟啉大20%,是22∏電子的芳香體系,是美國加州Pharmacyclics公司的產品。
五氮齒镥(Ⅲ)(texaphyrinhyrin,商品名Antrin,14),為一種水溶性光敏劑,最大吸收波長為732nm,單重態氧量子產率為0.56。它已成功地用于不同的動物腫瘤模型,其在兔的動脈粥樣硬化斑上的滯留量比在動脈壁上高16-34倍,有很好的活性,80%的硬化斑可以被祛除,而對其他部位無損傷。它注射給藥3h后即可光照,其用于74名乳腺癌患者的治療,結果42%痊愈,23%有效;只有當注射高劑量(7.2 mg/kg)時,患者才會感到疼痛。它對腫瘤有很高的選擇性,對皮膚的光敏反應很弱。
2.8 托尼卟吩及其衍生物
托尼卟吩(Tolyphorphin,15a)是由Morliere等于1992年從海藻微生物Tolypothrixnodosa的親脂性萃取物中分離得到的一種卟啉衍生物。在甲醇中,其在675 nm 處有強吸收,光度性較大,但在很大程度上依賴于光照。它對皮膚的光敏刺激小,是很理想的抗癌藥物。研究發現,當以1 μg / mL劑量注射時,它能消除人類卵巢癌細胞中多種抗體對各種藥物的抵抗性。1999 年,Wang等提出了托尼卟吩二乙酸酯(15b)的合成方法。
2.9 藻膽蛋白
藻膽蛋白,包括藻紅蛋白、藻藍蛋白和別藻藍蛋白均能夠在適宜波長的光激發下,產生單線態氧和其他的氧自由基。蔡心涵等發現腫瘤細胞經含有藻藍蛋白的培養液培養后,給予630nm波長的激光輻射,可引起細胞廣泛損傷。李冠武等[32]研究表明,單用藻紅蛋白處理對腫瘤細胞生長的影響較小,腫瘤細胞經1、10、25、50和100mg/L藻紅蛋白處理后的存活率分別為91%、95%、82%、72%和70%,而再經光動力作用后的殺傷率可達到76%(即存活率為24%)。由此可見,藻紅蛋白只有經過光照后發生光敏化反應才對腫瘤細胞具有強的殺傷作用,其本身的毒性很小。

3   結語
近二十年來PDT在治療各種疾病的應用中,已取得了令人矚目的成效。相比于傳統療法,PDT具有許多優點,如對腫瘤有較高的選擇性,能定向消滅原發和復發腫瘤,在殺傷惡性增殖細胞的同時不危及正常組織,毒副作用小,收效快,不影響其他治療,可與化療和放療同時進行且具一定的協同作用,可重復治療,可借以縮小手術的范圍和改善手術的預后,對各種癌癥都有療效、抗瘤譜較廣、從正常組織中排泄快等。自光敏劑II投放市場以來,又相繼開發出維替泊芬、5 – 氨基酮戊酸、替莫泊芬、他拉泊芬等新型光敏劑,為治療腫瘤、視網膜黃斑變性、光化性角化病、鮮紅斑痣、類風濕性關節炎等疾患的治療提供了新的途徑??梢灶A見,隨著化學和生命科學的發展以及PDT藥物的深入研究與開發,PDT必將成為人類征服疾病的強有力工具。

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